2020年，COVID-19商情全面爆發(fā)的元年，美國藥監(jiān)局僅批準(zhǔn)了53種新藥。而同一年，全球制藥行業(yè)的總體藥物研發(fā)投入高達近2000億美元。這意味著2020年內(nèi)獲批的每種藥品，平均成本接近38億美元。當(dāng)年發(fā)表的一項研究則給出了相對保守的新藥成本估算，認為雖然新藥成本在過去十年間急劇增長，但具體區(qū)間仍介于3.14億美元至28億美元之間。研究還發(fā)現(xiàn)，一種新藥推向市場所投入的研發(fā)總開銷，中位數(shù)接近10億美元，而平均值估計在13億美元左右。另外，新藥的上市周期平均在10到15年，其中約一半時間和投資用于臨床試驗階段，其余的半數(shù)成本則用于支撐臨床前化合物發(fā)現(xiàn)、測試和監(jiān)管。至于為什么每種新藥花費甚巨、周期漫長，理由則包括缺乏臨床療效、缺乏商業(yè)利益和戰(zhàn)略規(guī)劃不當(dāng)?？傊@一切復(fù)雜因素已經(jīng)令制藥行業(yè)的效能變成一種玄學(xué)，不少人甚至在高昂的新藥上市成本之下成為懷疑論者，質(zhì)疑既然技術(shù)水平和管理能力都在顯著進步，制藥行業(yè)為什么還會深陷當(dāng)前的困境無法自拔。
這些人就是所謂“倒摩爾定律”的支持者，即盡管技術(shù)有所改進，但在過去幾十年間，新藥的開發(fā)成本仍呈指數(shù)級增長。倒摩爾定律認為，在拋開通脹影響的前提下，一種新藥的開發(fā)成本大約每九年翻一番。這種觀察提出的是一種類似收益遞減的定律，按照經(jīng)濟學(xué)的概念來解釋，如果增加某種商品生產(chǎn)環(huán)節(jié)中的某一項投入、而其他所有投入均保持不變，則整體態(tài)勢最終將達到一個臨界點——之后繼續(xù)增加投入，則對應(yīng)的產(chǎn)量反而開始逐漸減少。“倒摩爾定律”一詞，由Jack Scannell博士及其同事于2012年在《自然·評論·藥物發(fā)現(xiàn)》中提出。
倒摩爾定律，指向的自然就是大名鼎鼎的摩爾定律。這個來自1960年代的概念觀察發(fā)現(xiàn)，大規(guī)模集成電路上的晶體管數(shù)理每兩年左右就增加一倍。摩爾定律得名自英特爾公司聯(lián)合創(chuàng)始人戈登·摩爾，是他對歷史趨勢的一種觀察和總結(jié)。
Scannell博士強調(diào)，引發(fā)當(dāng)前困境的主要是四個原因。首先，監(jiān)管機構(gòu)對療法的標(biāo)準(zhǔn)要求越來越高；監(jiān)管機構(gòu)承受風(fēng)險的能力越來越低，于是相應(yīng)拉升了研發(fā)成本和難度；砸錢心態(tài)，這種想靠資源漫灌硬推項目的作法，很容易造成項目超支；再就是暴力破解基礎(chǔ)研究，即高估了用粗暴試錯突破基礎(chǔ)研究難題的可能性。
盡管面對種種困難因素，我們也終有一天將擊破倒摩爾定律的挑戰(zhàn)，而決定戰(zhàn)局的一大有力武器正是AI。好消息是，已經(jīng)有人邁出了探索這條道路的第一步。
Scannell博士和他的合作科學(xué)家們，呼吁制藥企業(yè)任命一名首席死藥官，專門負責(zé)在研發(fā)過程的各個階段內(nèi)總結(jié)引發(fā)失敗的原因，并將結(jié)果發(fā)表在科學(xué)期刊上。當(dāng)前，制藥企業(yè)甚至很少公布失敗的實驗或臨床結(jié)果，而且多數(shù)還沒想過要任命專職高管來處理失敗案例中的有價值信息。但Scannell博士強調(diào)，要想打破倒摩爾定律，企業(yè)就必須先改變研發(fā)流程。協(xié)同和信息共享當(dāng)然是個很好的起點，不過在制藥行業(yè)內(nèi)，能夠真正打破倒摩爾定律的方法只有一個——AI。
過去幾年來，人們已經(jīng)多次嘗試用AI來打破倒摩爾定律。如今，Exscientia和Insilico Medicine等多家機構(gòu)正在為此全力沖刺。
總部位于牛津的Exscientia是一家全球制藥科技企業(yè)，他們以患者為本，通過AI技術(shù)加快藥物發(fā)現(xiàn)速度。去年，這家公司宣布首例由AI設(shè)計的免疫腫瘤分子已經(jīng)進入人體臨床試驗階段。在項目中，Exsientia與Evotec合作，使用前者的Centaur Chemist藥物發(fā)現(xiàn)平臺為患有晚期實體將為的成年患者開發(fā)A2a受體拮抗劑。這已經(jīng)不是Exscientia做出的首次嘗試，該公司在2020年就曾公布一種由AI驅(qū)動軟件設(shè)計的強迫癥治療藥物，且已經(jīng)進入I期臨床試驗。
此外還有Schrodinger，他們開發(fā)出了制藥行業(yè)最先進的化學(xué)模擬軟件。Schrodinger最近已獲藥監(jiān)局批準(zhǔn)，可以在早期試驗中研究其由計算機設(shè)計出的非霍奇金淋巴瘤治療方法。該公司的平臺基于機器學(xué)習(xí)技術(shù)，在10個月內(nèi)對82億種潛在化合物進行了分類，并最終確定了78種能順利通過臨床前實驗合成與篩選的化合物?，F(xiàn)在，該公司已經(jīng)計劃啟動I期臨床研究，并開始招募復(fù)發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤患者。
與此同時，來自猶他州的Recursion Pharmaceuticals也在使用AI技術(shù)為現(xiàn)有藥物尋找新的用途。去年，羅氏和Genetech同Recursion立項合作，共同探索細胞生物學(xué)的新領(lǐng)域，并嘗試在神經(jīng)科學(xué)和腫瘤學(xué)適應(yīng)癥領(lǐng)域開發(fā)新療法。通過合作，兩家公司將利用Recursion的AI藥物發(fā)現(xiàn)平臺對新型藥物靶點開展全面篩選，借此加快小分子藥物的開發(fā)。
在Insilico，一種領(lǐng)先的抗纖維化候選藥也成功完成0期臨床研究，正式步入I期臨床階段。而這款候選藥的新靶點，正是由Pharma.AI平臺所發(fā)現(xiàn)。從靶點發(fā)現(xiàn)到項目第一階段啟動，總時長甚至不足30個月，已經(jīng)創(chuàng)下制藥行業(yè)新藥開發(fā)速度的新紀(jì)錄。
別忘了，AI技術(shù)還將在腦機接口、深度學(xué)習(xí)、人機接口、機器學(xué)習(xí)以及其他智能模擬場景下發(fā)揮作用。這些概念業(yè)已存在數(shù)十年，早期醫(yī)學(xué)AI系統(tǒng)曾嚴重依賴醫(yī)學(xué)專家提供的臨床知識與邏輯規(guī)則，但如今經(jīng)過訓(xùn)練的超級計算機已經(jīng)完全可以自行完成這些任務(wù)。
為了打破倒摩爾定律，數(shù)據(jù)科學(xué)家和醫(yī)學(xué)科學(xué)家們必須共同規(guī)劃可實現(xiàn)的用例，將AI技術(shù)應(yīng)用于各類臨床試驗，同時把AI技術(shù)與將要替代/補充的現(xiàn)有技術(shù)加以對照。通過這種方式，AI有望順利進入臨床試驗生態(tài)系統(tǒng)，在快速改善行業(yè)藥物發(fā)現(xiàn)及開發(fā)流程的同時，有效降低研發(fā)失敗率和成本。如今，幾乎所有大型制藥企業(yè)都在使用內(nèi)部原研算法、與AI廠商合作或者直接收購AI廠商/技術(shù)，借此充實自己的產(chǎn)品組合與藥物發(fā)現(xiàn)管道。海量融資與多家制藥企業(yè)的合作伙伴聲明也告訴我們，行業(yè)對AI工具在藥物研發(fā)流程中的應(yīng)用抱有極高期待。這一領(lǐng)域已經(jīng)出現(xiàn)了不少變化，希望在未來幾年中，企業(yè)能夠?qū)⒏玫耐顿Y策略同先進的AI技術(shù)結(jié)合起來，一舉粉碎倒摩爾定律這道“魔咒”。
